暗黑破坏神2每当完成一个难度进入到下一个难度时，除了各场景的怪物等级和伤害提升外，角色也会受到一定的抗性惩罚。以普通难度抗性为基础，角色进入到噩梦和地狱难度分别受到的抗性惩罚为-40和-100，因此虽然角色在普通难度抗性看起来接近上限，但进入到噩梦或地狱难度会发现抗性大幅下降。
抗性上限
当怪物的某一种（或两种）抗性超过100时，就会显示为对该系伤害免疫，这就是游戏中常见的冰免、电免、物免怪等等。而人物抗性与怪物不同，人物能达到的最大元素（冰、火、电、毒）上限为95，如果角色未使用能提高抗性上限的装备或受到提升抗性上限其他因素影响（例如“抵抗冰冷灵气”和溶解药水等等），那么最高元素上限只有75，这也是大部分新手玩家都能接触到的上限值，另外角色物理抗性（物免DR）最大上限只有50，故角色不会出现元素或者物理免疫的状态。
守护天使
由于有难度抗性惩罚以及怪物有可能存在的多种降低抗性的技能和灵气，例如“信念灵气”就可以降低敌人一定数值（随等级决定）的冰、火、电抗性，因此角色的抗性值最好能接近抗性上限，甚至超过一部分才会更安全。注：暗黑达人原创文章，图片水印与作者不符请举报。抗性可以通过大部分带有抗性的装备以及背包中的护身符提升，但抗性上限只有少数装备才能提升，但由于装备搭配原因极少情况会专门选择提高抗性上限的装备。
较为让人印象深刻的带有元素伤害的BOSS有第二幕关卡“都瑞尔”（虫子）和超级6BOSS中的“莉莉丝”，这两个前者可谓是新人杀手，后者那是真的猛毒（第一幕“安达利尔”的毒性跟她明显有一段差距）。
多种灵气
虫子带有“神圣冰冻灵气”，可是附近的敌人减速并且物理伤害中附加冰冷伤害，哪怕装备中带有“无法冰冻”属性依然会被减速，在初期减速和冰冷伤害确实让没什么装备基础的角色非常痛苦。这里先介绍一下商店中可以买到的一种药水“溶解药剂”，它可以立马为角色解除冰冻效果（神圣冰冻灵气除外），并且还能额外提高50点冰抗和10%冰抗上限，持续时间有30秒（可以为佣兵使用，放物品栏中按住sift吃药即可）。前期刷虫子时只要多备几瓶“溶解药剂”可以极大降低人物或佣兵受到的冰冷伤害，击杀“都瑞尔”也变得没什么压力。
解毒药剂
类似的另一种药水“解毒药剂”使用后可立马接触中毒效果，同时提高50点毒抗和10%毒抗上限，持续时间也是30秒。刷“莉莉丝”时备几瓶也能极大降低中毒效果，适合非近战物理职业（火法、死灵法师、弓马等等），近战物理职业如果吸血没有中毒掉血快，也建议备几瓶。
当然这两种药水不仅仅只有这些用途，如果要挑战的场景含有大量冰冷或毒系伤害的怪物，都可以多带几瓶对应的药水，前期非常实用。
